Què és el prime editing i per què el primer tractament en una persona és important?

Per primera vegada s’ha utilitzat prime editing —una tècnica d’edició genètica més versàtil que CRISPR–Cas9— per tractar una persona: un adolescent amb malaltia granulomatosa crònica (CGD). Al cap d’un mes, no hi havia efectes adversos greus i la funció d’un enzim clau es va restablir en dos terços dels neutròfils, cosa que pot millorar de manera significativa el seu sistema immunitari. Tot i així, caldran 6–12 mesos per confirmar si les cèl·lules mare editades prosperen de manera sostinguda.
En la malaltia granulomatosa crònica (CGD), el problema rau en un defecte del gen CYBB, que es troba al cromosoma X i codifica la proteïna gp91^phox, una subunitat essencial del complex NADPH oxidasa dels neutròfils i altres fagòcits. Aquest enzim és el responsable de generar espècies reactives d’oxigen (ROS), unes molècules que les cèl·lules immunitàries utilitzen per destruir bacteris i fongs després de fagocitar-los. En el cas de l’adolescent tractat, la mutació consistia en la pèrdua de dues “lletres” (parells de bases) a la seqüència d’ADN dins del gen CYBB, cosa que provoca un desplaçament del marc de lectura i fa que la proteïna no es formi correctament. El resultat és que els neutròfils no poden activar la seva funció bactericida, deixant el pacient altament vulnerable a infeccions greus i recurrents. El prime editing s’ha utilitzat per tornar a inserir aquestes dues lletres absents, amb l’objectiu de restaurar la funció normal de l’enzim i, per tant, del sistema immunitari.

1) Context ràpid: CRISPR, base editing i prime editing

CRISPR–Cas9 talla l’ADN i confia en la reparació cel·lular; ja existeix una teràpia aprovada per a la drepanocitosi i la β-talassèmia, però és molt costosa (més de 2 milions de dòlars per dosi) i el desplegament és lent.

Base editing canvia “lletres” individuals de l’ADN; el 2025 s’ha reportat el primer ús per a una teràpia feta a mida per a un nadó amb un trastorn metabòlic mortal.

Prime editing és més versàtil i previsible perquè pot reescriure, inserir o eliminar fragments d’ADN de manera programable —ideal quan cal afegir “lletres” perdudes, una cosa que CRISPR–Cas9 o el base editing no fan de manera fiable.

2) Què s’ha fet exactament en aquest primer cas humà?

  • Pacient: adolescent amb CGD, on una mutació inhabilita diverses cèl·lules immunitàries (p. ex., neutròfils).
  • Estratègia: es van extreure cèl·lules mare sanguínies, es van editar ex vivo amb prime editing i es van reinfondre. Abans, el pacient va rebre quimioteràpia per fer lloc a les cèl·lules editades.
  • Objectiu molecular: inserir dues lletres que faltaven a la seqüència d’ADN (una diana difícil per a altres mètodes).
  • Resultat al mes 1: sense EA greus; l’enzim clau torna a funcionar en ~66% dels neutròfils.
  • Que encara no sabem: si les cèl·lules mare editades quedaran establertes de forma durable (6–12 mesos per saber-ho).

3) Per què això importa?

Aquest cas demostra que el prime editing pot abordar mutacions que requereixen insercions precises, ampliant molt el ventall de malalties potencialment tractables més enllà del que permeten CRISPR–Cas9 o el base editing.

Beneficis potencials

  • Precisió en reescriptura d’ADN (insercions/supressions dirigides).
  • Versatilitat per a mutacions diverses dins del mateix gen.
  • Millora funcional clínica plausible (neutròfils recuperats).

Riscos/Limitacions

  • Procediment complex i costós (fabricació personalitzada, quimioteràpia prèvia).
  • Incògnites de durabilitat i seguretat a mig termini.
  • Desafiament econòmic: empreses retallen programes ex vivo i busquen opcions in vivo.

4) Qui el desenvolupa i quin és el pla?

La companyia Prime Medicine va presentar els resultats el 19 de maig de 2025 i va indicar que no desenvoluparia el tractament PM359 pel seu compte, tot explorant opcions externes per a la continuació clínica —una decisió lligada a la realitat econòmica de tractar malalties molt rares. Alhora, l’empresa continuarà programes de prime editing que es puguin administrar directament al cos (in vivo), com en fibrosi quística i algunes malalties hepàtiques.

5) Comparativa de teràpies gèniques

  • CRISPR–Cas9: talla l’ADN; bona per trencaments/interruptors; teràpia ja al mercat però molt cara. Casgevy (exagamglogene autotemcel) és un exemple de teràpia basada en CRISPR–Cas9 aprovada per la FDA i l’EMA. Desenvolupada per CRISPR Therapeutics i Vertex Pharmaceuticals, implica l’edició ex vivo de cèl·lules mare sanguínies per desactivar BCL11A i augmentar l’hemoglobina fetal, oferint una solució potencialment curativa per a l’anèmia falciforme (aprovada per la FDA el desembre de 2023 i per la beta-talassèmia el gener de 2024) i per a la beta-talassèmia transfusió-dependent i l’anèmia falciforme (aprovada per l’EMA al febrer de 2024).
  • Terapies gèniques aprobades basades en vectors virals: Diverses teràpies gèniques basades en vectors virals han estat aprovades per l’EMA i la FDA, principalment utilitzant virus adeno-associats (AAV) i lentivirus. Entre les més destacades hi ha Luxturna (AAV) per a distrofia retinal hereditària, Zolgensma (AAV) per a l’atrofia muscular espinal, Strimvelis (retrovirus) per a immunodeficiència combinada greu per deficiència d’adenosina desaminasa (SCID ADA), i diversos tractaments amb lentivirus com Kymriah, Yescarta o Breyanzi per a leucèmies i limfomes. Aquestes teràpies han representat avenços importants en el tractament de malalties genètiques rares i càncers hematològics.
  • Base editing: canvia una lletra; ja s’ha aplicat en un cas individual el 2025.Base editing s’ha aplicat per primera vegada en un nadó amb deficiència severa de CPS1: es tracta d’una substitució puntual “n-of-1” al gen CPS1 que inactiva la carbamoil-fosfat sintetasa I; fisiopatologia: el cicle de la urea queda bloquejat, s’acumula amoníac i apareix hiperammonèmia neonatal amb risc d’encefalopatia. En aquest cas (2025), es van administrar base editors in vivo al fetge mitjançant nanopartícules lipídiques, amb millores clíniques primerenques (més tolerància a proteïnes i menys medicació captadora de nitrogen). Referència: Musunuru, K., Grandinette, S. A., Wang, X., … Ahrens-Nicklas, R. C. (2025). Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease. The New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747 (vegeu també Ledford, H. (2025, 15 maig), Nature, https://doi.org/10.1038/d41586-025-01496-z).
  • Prime editing: reescriu, insereix i elimina; idoni per inserir lletres perdudes (com en CGD).

6) Preguntes freqüents

Quan sabrem si “ha funcionat de debò”?

Els investigadors estimen que calen 6–12 mesos per confirmar que les cèl·lules mare editades arrelen i mantenen la funció; el tall de 1 mes és encoratjador però preliminar.

Per què no es fa ja amb tothom?

La via ex vivo és caríssima i complexa (fabricació individual + quimioteràpia). Les empreses prioritzen enfocaments in vivo que puguin escalar millor i abaratir costos.

És més segur que CRISPR–Cas9?

Té avantatges teòrics de precisió, però la seguretat clínica es demostra amb dades a llarg termini; de moment només tenim resultats inicials d’un mes en aquest cas.

 

Referència

Ledford, H. (2025, May 29). Ultra-powerful CRISPR treatment trialled in a person for first time. Nature, 641, 1083. https://doi.org/10.1038/d41586-025-01593-z