El 3 d’agost del 1492, el descobridor Cristòfol Colom (1451-1506) va partir des d’Espanya en el seu primer viatge amb el propòsit de trobar un pas occidental cap a la Índia Oriental. Va viatjar a bord de la Santa Maria  amb la companyia de dues caravel·les més,  La Niña i La Pinta,  amb una tripulació formada per 90 homes , amb fins i tot vint amics de la corona, i va parar a terres de les Bahames abans de seguir.

Al desembre de l’any 1492, Colom va veure l’illa que va batejar amb el nom de la Espanyola. El dia de Nadal, la Santa Maria no va poder continuar el viatge. Colom va decidir aleshores posar camí cap a Espanya, deixant darrera a trenta nou espanyols per fundar el primer assentament en el  Nuevo Mundo.  Al seu retorn al 1493, Colom va descobrir el seu nou món fet cendres i als seus ocupants assassinats. El 22 de novembre va fundar  l’assentament de La Isabela a uns 110 kilòmetres a l’est  al que va donar el nom en honor a la reina d’Espanya.  Desprès de nombrar al seu germà Bartolomé governador de l’illa, es va fer de nou a la mar. No obstant, la ubicació de la Isabela era poc saludable pel fet de tractar-se d’un terreny pantanós. I al 1498 Bartolomé va traslladar als seus habitants al sud, a on va fundar Santo Domingo a la bora occidental del riu Ozama, a prop del mar del Carib.

Els espanyols consideraven als taíns desdits pagans i de seguida els van posar a treballar; els conquistadors van rebre terres o se’ls va assignar un nombre específic d’indis sotmesos a un sistema d’encomanda20. Els tranquils indis no es trobaven capacitats per al dur treball tant com ho estaven els espanyols i el nombre d’indígenes va anar disminuint molt d’hora. El cacic Guarionex va ser qui va acabdillar la resistència dels taíns entre 1495-1497. L’alçament va ser aixafat i Guarionex va ser capturat i esclavitzat, i a la fi va morir quan era conduit cap a Espanya.  Víctima de la desnutrició , les malalties i la desmoralització. Els indis van trobar un amic en Bartolomé de Las Casas, un frare dominicà, el seu treball consistia en localitzar llocs per al rentat d’or i en guanyar-se la lleialtat a la corona dels indígenes.  Bartolomé es va convertir en el defensor dels indis, aconseguint un gran èxit al 1542. Però ja era massa tard degut a que en menys d’un segle les malalties com la verola, el xarampió i la tuberculosis van causar la desaparició de pràcticament  tota la població indígena.