Errors del sistema immunitari innat expliquen el 15% dels casos més greus per Covid

Descobreixen mutacions genètiques que poden causar Covid molt greu a qualsevol edat. Les mutacions afectarien els interferons, proteïnes essencials en la defensa contra les infeccions víriques, i podria explicar per què persones joves han patit pneumònies severes. Els interferons (IFNs) són proteïnes segregades per determinades cèl·lules dels vertebrats quan són infectades per un virus. S’uneixen a la membrana plasmàtica de les cèl·lules sanes i les immunitzen davant la infecció per al mateix o altres virus. Permeten la comunicació entre les cèl·lules per activar les defenses de protecció del sistema immune per a l’erradicació de patògens o tumors

El 3,5% dels joves que acaben a l’UCI tenen mutacions genètiques que els impedeixen muntar una resposta contra el virus. Certes alteracions genètiques que afecten la resposta del sistema immunitari després de la infecció pel coronavirus SARS-CoV-2 n’explicarien molts dels casos greus i per què es produeixen fins i tot en gent jove o de mitjana edat.

Així ho mostren dos estudis publicats a la revista Science que han implicat centenars d’investigadors de tot el món. Entre ells, n’hi ha de l’IDIBELL (Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge), del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) i de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron.

En el primer estudi el consorci internacional COVID Human Genetic Effort (COVIDHGE) ha analitzat els genomes de 659 pacients que havien estat hospitalitzats per pneumònia greu per Covid-19, un 14% dels quals van morir. S’hi van incloure també mostres d’un altre grup de més de 530 pacients asimptomàtics o amb infecció lleu.

Els resultats indiquen que, en el primer grup, hi havia una alta freqüència de mutacions que podrien afectar una de les respostes del sistema immunitari.

Concretament, afectarien els interferons, proteïnes similars a les hormones que són essencials en la defensa contra les infeccions víriques, i les cèl·lules pulmonars responsables de la seva activitat.

En canvi, el grup de pacients asimptomàtics o lleus no tenien aquestes mutacions.

Anticossos contra el propi interferó

La iniciativa COVID Human Genetic Effort (COVIDHGE) és un consorci internacional liderat per la Universitat Rockefeller de Nova York i l’Hospital Necker per a Infants Malalts de París i inclou centenars d’hospitals arreu del món i participants de diverses nacionalitats d’Àsia, Europa, l’Amèrica Llatina i Orient Mitjà.

A Catalunya, a part de l’IDIBELL i el VHIR, hi ha participat el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG), que va ser l’encarregat de l’anàlisi del genoma de pacients Covid-19. En el segon estudi, també hi han participat l’Hospital Germans Trias, l’IrsiCaixa i la Mútua de Terrassa.
Els autors han descobert que molts dels pacients joves que desenvolupen una forma severa de la Covid-19 estarien generant anticossos contra el seu propi interferó. Aquest fenomen reduiria l’activitat de les citocines, molècules senyalitzadores essencials al sistema immunitari.

En aquest cas, dels 101 pacients amb aquests anticossos contra els interferons de tipus I, 95 eren homes. A més, gairebé la meitat dels pacients amb aquests anticossos tenien més de 65 anys.
Risc a qualsevol edat

Això podria explicar la major vulnerabilitat dels homes i de les persones majors de 65 anys a tenir Covid-19 greu. Tot i així, els investigadors volen destacar que no importa com de jove és una persona. Si té factors genètics de risc, pot acabar a l’UCI.

En canvi, entre la població general sana només 4 de les 1.227 persones analitzades tenien aquest tipus d’anticossos. Això significa, segons Andrea Martín, investigadora del Grup de Recerca d’Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit del VHIR, que “aquests autoanticossos tenen un paper com a causa d’aquestes formes greus i que no en són una conseqüència”.

El consorci COVID Human Genetic Effort continua la recerca per trobar variants genètiques noves que puguin afectar altres aspectes de la resposta immunitària en Covid-19.


https://www.lavanguardia.com/ciencia/20200924/483643983064/errores-sistema-inmunitario-innato-casos-graves-covid.html

Uno de los enigmas que más ha intrigado a médicos e investigadores desde el inicio de la pandemia ocasionada por el SARS-CoV-2 es por qué algunas personas se infectan, pero apenas presentan síntomas, mientras que otras, sin patologías previas e incluso jóvenes, acaban desarrollando neumonías graves que les pueden incluso ocasionar la muerte.

Un mega consorcio integrado por centenares de centros de investigación y hospitales de todo el planeta, con una destacada participación española, ha hallado una de las piezas para comenzar a solventar ese rompecabezas. Tras analizar el genoma de 3.000 personas, han descubierto que en el 15% de los casos más graves de Covid está implicada una molécula clave de la primera línea de defensa del sistema inmunitario llamada interferón tipo I (IFN).

Han observado que, por un lado, una de cada 10 personas en estado grave tiene anticuerpos en su sangre que atacan a esta molécula, la eliminan e impiden así que el sistema inmunitario pueda orquestar una respuesta contundente contra el virus. Una especie de autosabotaje. Y por otro lado, que poco más de un 3 % de los casos de personas jóvenes sin patologías previas que acababan en la UCI presentan variaciones genéticas que provocan una pérdida de función del interferón.

Los resultados de estos dos estudios, enmarcados dentro de la iniciativa internacional Covid Human Genetic Effort y liderados por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el hospital Necker de Niños Enfermos de París, se publican de forma simultánea en Science y abren la puerta a utilizar medicina personalizada para mejorar el pronóstico de los pacientes con Covid. Y es que poder identificar qué personas presentan variaciones genéticas o auto anticuerpos contra el Interferón permitirá detectar de manera precoz quiénes tienen un riesgo incrementado de desarrollar una forma grave de la enfermedad y aplicarles tratamientos más específicos.

El servicio de emergencias del organismo

El interferón dentro del sistema inmunitario actúa como el 112, organizando una respuesta de forma rápida y coordinada ante el ataque de un virus.

“Cuando hay una situación de emergencia, como un incendio, generalmente alguien llama al 112, que se encarga de organizar una respuesta de forma rápida y coordinada, avisando a bomberos, ambulancias, policía, protección civil. Cuanto más tarde en organizar esa respuesta, peores consecuencias tendrá el incendio. El interferón dentro del sistema inmunitario actúa como el 112 ”, explica a modo de analogía el investigador Icrea Javier Martínez-Picado de IrsiCaixa, coautor de ambos trabajos.

En 2006 se descubrió que una enfermedad rara endrocrina estaba ocasionada por autoanticuerpos que destruían el interferón. En la cohorte de pacientes Covid que estudiaba este consorcio internacional había dos personas que padecían esa enfermedad rara, “eso nos dio una pista y decidimos investigar si esos anticuerpos podrían estar implicados en la severidad de la patología por SARS-CoV-2”, afirma Martínez-Picado.

Los investigadores analizaron muestras de sangre de cerca de 1.000 pacientes con sintomatología grave y compararon los resultados con los de 663 personas asintomáticas y 1.127 individuos sin la infección. Observaron que el 10,2% de las personas ingresadas en la UCI con neumonías muy severas tenían esos anticuerpos que atacaban el interferón tipo I.

“Son previos a la infección, las personas ya eran portadoras y como consecuencia de esta disfunción inmunológica presentan manifestaciones de la Covid más severas y potencialmente mortales”, destaca el investigador de IrsiCaixa. Prácticamente la totalidad de pacientes con estos autoanticuerpos eran hombres y alrededor de la mitad tenían más de 65 años, lo que podría explicar la incidencia de la enfermedad sobre todo en varones mayores de esa edad.

Enfermedad grave en jóvenes

Que al menos un 3,5% de los jóvenes acaben en la UCI sin razón aparente ni patologías previas se debe a causas genéticas.

En el segundo estudio, centrado en pacientes jóvenes (menos de 50 años) sin patología previa que desarrollaron formas graves de Covid, los investigadores han hallado que determinadas variaciones de genes pueden generar una pérdida de función del interferón.

Tras secuenciar el genoma de 3.000 casos, entre pacientes y grupos control, identificaron “los mecanismos genéticos que hacen que al menos un 3,5% de los jóvenes acaben en la UCI sin razón aparente ni patologías previas”, dice la genetista Icrea Aurora Pujol, del Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), coautora de los estudios. En concreto, se trata de 8 genes de la vía del interferón -el 112- que presentan mutaciones que provocan la respuesta defectuosa frente al SARS-CoV-2 porque afectan la actividad de los interferones.

“Poder identificar mediante cribado previo qué pacientes pertenecen a ese 3,5% que tienen mutaciones en la vía del interferón nos permitirá elegir mejores tratamientos para cada individuo. Por eso, la medicina personalizada o genómica puede ser muy útil para diseñar ensayos clínicos dirigidos y luchar con esta y futuras pandemias”, concluye Pujol. El consorcio continúa trabajando para encontrar nuevas variantes genéticas que puedan afectar a otros aspectos de la respuesta inmunitaria de la Covid-19.

Para Rafa Mañez, médico e investigador de IDIBELL y del Hospital de Bellvitge, además de ceo de la Spin-off RemAb Therapeutics, que no ha participado en estos estudios, “el descubrimiento de estos mecanismos específicos y concretos en la Covid seguramente también tendrá mucho recorrido en otras enfermedades infecciosas graves, como las encefalopatías causadas por virus del herpe en que el paciente acaba en coma. Nunca se nos podría haber ocurrido que pudieran estar ocasionadas por un fallo de la inmunidad innata”.

https://www.sciencemag.org/news/2020/09/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients

https://www.ccma.cat/324/descobreixen-mutacions-genetiques-que-poden-causar-covid-molt-greu-a-qualsevol-edat/noticia/3048751/

https://ca.wikipedia.org/wiki/Interfer%C3%B3

https://www.ara.cat/societat/Troben-factors-causen-covid-19-joves_0_2533546640.html?utm_medium=social&utm_campaign=echobox&utm_source=Twitter#Echobox=1600972182