Nobel de Medicina per William G. Kaelin, Peter J. Ratcliffe i Gregg L. pel descobriment de com les cèl·lules s’adapten a la falta d’oxigen

William G. Kaelin, de l’Institut del Càncer Dana-Farber de la Universitat Harvard, Peter J. Ratcliffe, de l’Institut Francis Crick de la Universitat d’Oxford, i Gregg L. Semenza, de la Universitat Johns Hopkins, han guanyat el Premi Nobel de Fisiologia o Medicina.

L’acadèmia els hi ha atorgat pel descobriment dels mecanismes pels quals les cèl·lules detecten i s’adapten a la disponibilitat d’oxigen.

Kaelin i Semenza varen néixer als Estats Units, concretament a l’estat de Nova York. Ratcliffe va néixer al Lancashire, al Regne Unit.

Adaptació dels organismes vius

La recerca dels tres guardonats i dels seus grups ha permès comprendre els canvis en l’expressió dels gens que permeten al d’organismes vius adaptar-se als nivells canviants d’oxigen. I això ha dut a avenços en la comprensió de diverses malalties, entre les quals, el càncer.

A principis dels anys 90, Gregg Semenza va identificar, purificar i clonar una substància que regula la resposta a aquestes variacions en l’oxigen disponible. El va anomenar HIF (Factor d’Hipòxia Induïble). També va mostrar que constava de dos components, un que no es coneixia, que va anomenar HIF-1α, i una proteïna, ARNT, ja descoberta abans, però de què es desconeixia aquest paper.

Per la seva banda, William Kaelin Jr. investigava el gen que produeix una proteïna anomenada supressor de tumors von Hippel-Lindau. Està implicada en la malaltia que porta aquest mateix nom, abreujadament VHL, un trastorn genètic rar que es caracteritza per l’aparició de tumors benignes que es poden transformar en malignes. Kaselin va demostrar que el gen podia suprimir tumors en cèl·lules que havien patit mutacions.

Semblen dues línies separades, però van convergir quan Peter Ratcliffe va demostrar, el 1999, que hi havia una associació entre VHL i HIF-1α. VHL regulava la degradació de HIF-1α. Els grups de Kaelin i Ratcliffe van demostrar simultàniament el mecanisme d’aquesta degradació.

El paper de l’oxigen

Que l’oxigen és essencial per a la majoria d’éssers vius se sap des de fa segles. Però es desconeixien els mecanismes de la seva actuació. Si els Oremis Nobel van néixer i s’atorguen a Suècia, podem començar la història en aquest país. A principis de la dècada dels 1770, el químic suec Carl Scheele va descobrir l’oxigen i va determinar que conforma, aproximadament, una quarta part de l’aire que respirem.

Scheele no va publicar els seus resultats de seguida i abans que ho fes el britànic Joseph Priestley va descriure un altre sistema per aïllar l’oxigen. Finalment, el francès Antoine Lavoisier va demostrar el paper de l’oxigen en la combustió. Per això, el descobriment del gas i del seu paper és una troballa molt disputada.

En tot cas, va ser Lavoisier qui li va donar el nom d’oxigen. Va demostrar que és necessari per a la vida perquè és essencial per a les reaccions que transformen nutrients en una substància anomenada ATP, que permet transferir energia a les cèl·lules.

L’EPO i l’adaptació a la hipòxia

Regular els nivells d’oxigen i adaptar-se a la seva disponibilitat és bàsic per als organismes. I l’adaptació es produeix a través de respostes complexes, que es produeixen a nivell de cèl·lules i teixits concrets, però que tenen com objectiu adaptar l’organisme complet.

Això es produeix en situacions molt diverses. Algunes poblacions humanes estan genèticament adaptades a viure en ambients amb nivells baixos d’oxigen, a grans alçades. Durant l’exercici varien les necessitats d’oxigen. I això també es produeix en processos patològics com el càncer o les infeccions.

Un dels treballs generats per la recerca dels tres premiats relaciona la hipòxia o nivell baix d’oxigen amb l’hormona EPO. Les variacions en aquests nivells a la sang els detecten cèl·lules especialitzades dels ronyons, que segreguen una proteïna anomenada eritropoetina o EPO. Com se sap, alguns esportistes se l’han administrat per obtenir més rendiment perquè augmenta la quantitat de glòbuls vermells a la sang i això permet aprofitar millor l’oxigen.

Els treballs de Semenza i el seu grup va establir les seqüències del gen de l’EPO implicades en els processos complexos de resposta als nivells d’oxigen.

De l’anèmia al càncer

Altres recerques posteriors, tant dels guardonats com d’altres investigadors, van anar completant els mecanismes de tots aquests processos. Però el comitè Nobel ha reconegut el paper central que Semenza, Ratcliffe i Kaelin han mantingut en aquestes investigacions des que van fer els primers descobriments.

La recerca, aparentment molt bàsica, ja ha obert nous camins en aplicacions clíniques. Així, hi ha assajos força avançats de fàrmacs que poden actuar en els processos reguladors de la resposta a l’oxigen i de potencials tractaments per a malalties com l’anèmia. També hi ha línies d’investigació que intenten aconseguir l’alentiment del creixement de tumors. Kaelin ja ha descobert recentment una substància capaç d’alentir el creixement de tumors en cèl·lules mutants en animals.

Però les possibilitats són molt àmplies i poden abastar un ampli ventall de malalties, des de problemes immunològics, a formació de cartílags o reparació de ferides. Unes possibilitats molt àmplies, perquè el camí que van iniciar Semenza, Ratcliffe i Kaelin ha portat a conèixer molt millor com responen les nostres cèl·lules quan detecten que disminueixen els nivells d’aquest gas essencial per a la vida: l’oxigen.

https://www.lavanguardia.com/ciencia/20191007/47853048790/premio-nobel-medicina-2019.html

El descubrimiento de cómo las células se adaptan a la cantidad de oxígeno de que disponen ha sido reconocido con el premio Nobel de Medicina de 2019.

Se trata de un mecanismo biológico fundamental que, en el cuerpo humano, regula -entre otras funciones- el desarrollo embrionario, la respiración, el metabolismo, la respiración, la inmunidad o la respuesta a la actividad física. Siendo un mecanismo tan básico, está involucrado también en múltiples enfermedades, incluidas el cáncer, el ictus, el infarto de miocardio o la anemia.

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo ha concedido el premio al estadounidense William Kaelin (de la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto de Cáncer Dana-Farber en Boston), al también estadounidense Gregg Semenza (de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore) y al británico Peter Radcliffe (del Instituto Francis Crick en Londres y de la Universidad de Oxford).

Relevancia médica

Cánceres, ictus, infartos y anemia, entre las enfermedades relacionadas con la hipoxia

“Han revelado los mecanismos de uno de los procesos adaptativos más esenciales de la vida”, destaca la Asamblea Nobel en el comunicado en que anuncia el premio. “Han establecido las bases de nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan al metabolismo celular y las funciones fisiológicas. Sus descubrimientos han abierto la vía a nuevas estrategias prometedoras para combatir la anemia, el cáncer y otras muchas enfermedades ”.

Kaelin, Ratcliff y Semenza han sido premiados “por sus descubrimientos de cómo las células perciben y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno”, según el fallo del jurado.

La rueda de prensa que ha dado a conocer el premio Nobel de Medicina 2019.

La rueda de prensa que ha dado a conocer el premio Nobel de Medicina 2019. (Pontus Lundahl / EFE)

La historia de su investigación, presentada en avances publicados uno tras otro entre 1991 y 2001 como si de una serie por episodios se tratara, tiene a tres moléculas como protagonistas principales.

La primera en entrar en escena fue la hormona EPO (por eritropoytina). Se había descubierto anteriormente que la falta de oxígeno (o hipoxia) eleva los niveles de EPO y que la EPO aumenta la producción de glóbulos rojos, lo cual llevó a utilizar la hormona como dóping en algunos deportes.

Gregg Semenza y Peter Radcliffe se preguntaron cómo el gen que produce la EPO puede responder a los cambios en los niveles de oxígeno. Ambos descubrieron, trabajando de manera independiente, que hay una secuencia de ADN próxima al gen de la EPO que actúa como sensor de oxígeno. Y que este sensor está activo en prácticamente todos los tejidos del cuerpo humano, no sólo en los riñones donde se produce la EPO. Lo cual reveló que distintos tipos de células comparten un mismo mecanismo de detección del oxígeno.

La pieza clave que responde a la falta de oxígeno

Aquí es donde entra en escena la segunda molécula, llamada HIF (por Factor Inducible por Hipoxia). Gregg Semenza lo identificó, le puso el nombre y demostró que HIF es la pieza clave que responde a la falta de oxígeno. Concretamente, cuando la disponibilidad de oxígeno se reduce, la célula responde produciendo más HIF. Después HIF se une a la secuencia de ADN próxima al gen de la EPO, de manera que aumenta la producción de EPO.

Poco más tarde se descubrió que HIF está formada en realidad por dos piezas distintas, que deben presentarse para no perder el hilo de la historia: HIF-1 alfa (que tendrá un papel importante) y ARNT (que no volverá a aparecer).

William G. Kaelin, Jr tras conocer que sus investigaciones han sido reconocidas con el Nobel de Medicnia 2019 junto a las de Greg Semenzay Peter Radcliffe.

William G. Kaelin, Jr tras conocer que sus investigaciones han sido reconocidas con el Nobel de Medicnia 2019 junto a las de Greg Semenzay Peter Radcliffe. (Josh Reynolds / AP)

La tercera protagonista, introducida por William Kaelin, se llama VHL. A diferencia de Semenza y Ratcliffe, Kaelin era un investigador de cáncer que se había especializado en la enfermedad de Von Hippel-Lindau (de ahí el nombre VHL). Se trata de una rara enfermedad hereditaria, causada por mutaciones en el gen VHL, que aumenta dramáticamente el riesgo de algunos cánceres en las familias afectadas.

Kaelin descubrió que, cuando el gen no tiene mutaciones y por lo tanto la proteína VHL tiene su forma correcta, esta previene la aparición de tumores. Pero, cuando la proteína es defectuosa, la célula se comporta como si estuviera en situación de hipoxia y esto favorece el cáncer.

A partir del trabajo de Kaelin, Ratcliffe descubrió que VHL es imprescindible para degradar HIF-1 alfa. Por lo tanto, cuando falla VHL, se mantienen niveles anormalmente altos de HIF-1 alfa y la célula interpreta que le falta oxígeno.

La medalla de oro del premio Nobel.

La medalla de oro del premio Nobel. (dpa / EP)

En el capítulo final de la historia, Kaelin y Ratcliffe descifraron de manera independiente la cadena de reacciones químicas que permiten a las células monitorizar sus niveles de oxígeno. En una primera fase, el oxígeno interactúa con HIF-1 alfa añadiéndole grupos hidroxil. Posteriormente, gracias a estos grupos hidroxil, VHL puede unirse a HIF-1 alfa y degradarlo.

“Gracias al trabajo pionero de estos premiados, sabemos mucho más sobre cómo diferentes niveles de oxígeno regulan procesos biológicos fundamentales”, destaca la Academia Nobel.

El control del nivel de oxígeno es esencial en nuestra vida cotidiana ya que “permite a las células adaptar su metabolismo a niveles bajos: por ejemplo, en nuestros músculos durante la práctica de ejercicio intenso” o bien “para generar nuevos vasos sanguíneos o producir glóbulos rojos”. Asimismo, “nuestro sistema inmunitario y muchas otras funciones fisiológicas están moduladas por la maquinaria de control del nivel de oxígeno”.

En la vida cotidiana

El control del nivel de oxígeno es esencial en nuestro día a día, destaca la Asamblea Nobel

Fallos en este sistema de control están implicados en un gran número de enfermedades, añade la Academia Nobel. Destaca el ejemplo de los tumores que “utilizan la maquinaria regulada por el oxígeno para estimular la formación de vasos sanguíneos y para reformular el metabolismo de las células para conseguir una proliferación efectiva”.

Una vez descubierto este mecanismo, se han iniciado “esfuerzos intensos en laboratorios académicos y compañías farmacéuticas [para] desarrollar fármacos que puedan interferir con estados de enfermedad ya sea activando o bloqueando la maquinaria de control de nivel de oxígeno”.

Siguiendo la tradición, el Nobel de Medicina se ha anunciado el primer lunes de octubre y, como cada año, es el primero que se hace público. En los próximos días le seguirán el de Física (mañana martes); Química (miércoles); Literatura (jueves); Paz (viernes); y Economía (el próximo lunes).

La Asamblea Nobel del Instituto Karolinska decide cada año a quién se concede el premio de Medicina a partir de propuestas recibidas de instituciones académicas de todo el mundo. El Nobel está dotado este año con nueve millones de coronas suecas (unos 830.000 euros), que los tres galardonados se repartirán a partes iguales.

El año pasado recibieron el premio el estadounidense James P. Allison y el japonés Tasuku Honjo por haber desarrollado tratamientos de inmunoterapia del cáncer que han revolucionado la oncología y mejorado el pronóstico de múltiples tumores en los últimos años.

https://www.ccma.cat/324/nobel-de-medicina-pel-descobriment-de-com-les-cellules-sadapten-a-la-falta-doxigen/noticia/2953121/

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